Systemisk behandling

Dersom pasienter ikke responderer på generelle forebyggende tiltak, lokale kortikosteroider, lokale calcineurinhemmere eller fototerapi, kan det være aktuelt å behandle pasienter med systemiske immunmodulerende midler. Det er viktig å samtidig bruke lokale midler som kan forhindre residiv etter at det immunmodulerende middelet skal seponeres.

Indikasjonsområde for systemisk behandling

  • generalisert, kronisk og invalidiserende atopisk eksem
  • kronisk, lokalisert eksem, som for eksempel håndeksem
  • kronisk eksem med komplikasjoner, som for eksempel gjentatte infeksjoner
  • kronisk lokalisert eksem i relasjon til sanseorganer som reduserer deres funksjon, som for eksempel øyne
  • kronisk eksem som påvirker pasientens evne til å utøve sitt yrke                     

Rangering av de systemiske behandlingsmodalitetene. Ved lokalisert håndeksem er Alitretinoin førstevalg.

 

Første valg

Andre valg

Tredje valg

Fjerde valg

Femte valg

Barn

Cyclosporin

Azathioprin

Kortikosteroider1

Mycofenolat mofetil

Methotrexat

Voksne

Kortikosteroider1

Azathioprin

Cyclosporin

Mycofenolat mofetil eller Methotrexat

 

1. kun kortidsbehandling anbefales

 

Systemiske kortikosteroider

Kortikosteroider er ikke-selektive antiinflammatoriske midler som inhiberer Langerhans celler, neutrofile granulocytter, monocytter, lymfocytter, mast celler og proinflammatoriske cytokiner. De induserer lipokortin som inhiberer andre inflammatoriske mediatorer.(1)

Korte kurer med perorale steroider som prednisolon kan være aktuelt ved akutt forverring av atopisk eksem hos voksne mens man samtidig behandler med lokale midler eller i oppstartsfasen av et annet systemisk immunmodulerende middel. Prednisolon doseres 10-30 mg hos voksne. Man kan holde pasienten på denne doseringen i opptil 4 uker før man velger å trappe ned. Dersom behandlingen varer over 2-4 uker, bør man supplere med vit-D og calcium tilskudd. Langvarig behandling bør unngås på grunn av fare for Cushings syndrom, hypertensjon, glukose intoleranse, myopati, osteonekrose, glaukom og katarakt. Dosen bør reduseres gradvis idet akutt seponering kan føre til oppbluss av eksemet (2,3). Hos de mest alvorlig rammede vil man oppleve residiv etter seponering.

Et eksempel på nedtrappingsplan hos voksne:

Prednisolon 20 mg i 14 d, som trappes ned med 5 mg hver tredje dag til pasienten står på 5 mg. Denne dosen kan pasienten stå på til eksemet er borte og så trappe ned med 2,5 mg i uken til seponering.

Ved akutt oppbluss hos barn foretrekker man intensiv lokalbehandling og å supplere med fototerapi eller cyclosporin.

 

Perorale kortikosteroider

Dose: 10-30 mg

Behandlingsvarighet: 2-4 uker, evt lenger

Bivirkninger: Cushings syndrom, hypertensjon, glukose intoleranse, myopati, osteonekrose, glaukom og katarakt

 

Cyclosporin (Sandimmun)

Cyklosporin binder seg til det T celle cytoplasmiske proteinet cyclophilin og inhiberer enzymet calcineurin. Dette fører til nedsatt T celle aktivering og en reduksjon av proinflammatoriske cytokiner(1).

Cyclosporin er et svært effektivt preparat ved atopisk dermatitt med raskt innsettende effekt (4,5,6). Effekten er doseavhengig. En bør starte med 2,5-5 mg/kg de første 2 ukene. En kan forvente en nedgang i sykdomsaktiviteten på 40% ved denne dosen allerede de første 2 ukene (4). Deretter bør man trappe ned til minste effektive dose mellom 1,5 og 5 mg/kg i løpet av 3 måneder (7). Etter 6-8 ukers behandling kan man forvente 50-60% klinisk bedring. Behandlingstiden bør begrenses til 2 år hos voksne og 3-6 mnd hos barn hvor den trappes gradvis ned (5,8). Eksemet residiverer oftest etter seponering. Preparatet er førstevalget hos barn med svært utbredt atopisk eksem, og den yngste studiepopulasjonen er ned i 1 års alder (4).

Cyclosporin er nefrotoksisk, og kjent for å kunne gi stigende kreatinin og hypertensjon. Ved stigende BT systolisk > 139 og diastolisk > 79 skal dosen reduseres med 25-50%. Hos noen må man dessuten legge til et antihypertensivum. Ved stigende kreatinin over 30%, skal den aktuelle dosen reduseres med 1 mg/kg. Blodtrykks- og kreatinin stigning er reversibelt og responderer godt på dosereduksjon, oftest innen 4 uker (9). Nefrotoksisitet og hypertensjon forekommer sjeldnere hos barn.

Øvrige bivirkninger er hodepine, tremor, hypertrichose, acne, parestesier, athralgier, kvalme og gingival hyperplasi. Det kan gi metabolsk påvirkning som hypomagnesemi, hypertriglyceridemi og hyperurikemi. På lang sikt kan det medføre økt risiko for non-melanoma hud kreft. Barn har ofte mindre bivirkninger og tolererer cyklosporinn bedre (1).

Behandlingen skal følges opp med blodtrykksmåling, urin-stix1 og blodprøver. Medikamentinteraksjoner er svært vanlig ved cyclosporin, spesielt må man være oppmerksom på interaksjoner med antibiotika, nevroleptika, NSAIDs og p-piller (6).

1. Urin-stix skal tas av morgenurin, midtstrømsurin. Pasienten skal instrueres i vask av forhuden som holdes tilbake eller vask av vulva hvor kjønnsleppene holdes adskilt mens prøven tas. Forutgående seksuell aktivitet, trening eller menstruasjon kan gi falskt positivt svar. Ved protein eller blod utslag på urinen skal den mikroskoperes hvor man ser etter dysmorfe røde erytrocytter eller sylindre. Ved et slikt funn skal behandlingen seponeres, det kan tyde på nyreskade. Ved upåfallende urinmikroskopi kan urin-stiks kontrolleres uten å gjøre endringer i medikasjonen.

 

Cyclosporin (Sandimmun)

Dose: 2,5-5 mg/kg de første 2 uker, deretter trappe ned til mellom 1,5-5 mg/kg

Behandlingsvarighet: 2 år hos voksne og 3-6 mnd hos barn

Bivirkninger: Nefrotoksisitet, hypertensjon, hodepine, tremor, hypertrichose, acne, parestesier, athralgier, kvalme, gingival hyperplasi, hypomagnesemi, hypertriglyceridemi, hyperurikemi, non-melanoma hud kreft.

Oppfølgning:

  • Forundersøkelser: Blodtrykk, urin-stix, Hb, leuk, trc, differensialtelling, kreatinin, GFR, urea, natrium, kalium
  • Kontrollundersøkelser: Blodtrykk, urin-stix, Hb, leuk, trc, differensialtelling, kreatinin, GFR, urea, natrium, kalium, magnesium,triglycerider, Alat, GT, ALP.
  • Undersøkelsesintervall: etter 2, 4, 6, 8 uker, deretter en gang pr måned. Magnesium og triglycerider hver 6 måned.

 

Azathioprin (Imurel)

Azathioprin er en purin-antagonist. Den omdannes til den aktive metabolitten 6-thioguanin, og de inaktive metabolittene 6-thiourinsyre og 6-methylmercaptopurin ved hjelp av tre enzymer. Et av enzymene er thiopurin-methyltransferase (TPMT). 6-thioguanin bygges inn i DNA til lymfocyttene og supprimerer dermed T-celle-, B-celle- og Langerhans-celle-aktivitet. (1,2,3,10)

Valg av dose avhenger av TPMT aktivitet idet 11% og 0,3% av befolkningen har henholdsvis intermediær og lav aktivitet av dette enzymet. Hos de med intermediær og lav aktivitet dannes mer av den aktive metabolitten 6-thioguanin og mindre av den inaktive metabolitten 6-methylmercaptopurin. Azathioprin kan hos disse føre til en tidlig og alvorlig benmargssuppresjon. Derfor skal genotypen eller fenotypen testes før oppstart. Ved homozygote normale alleler har pasienten normal TPMT aktivitet og doseres 2 mg/kg/dag som kan økes med 0,5 mg/kg/dag hver 4.-6. uke til 3 mg/kg/dag. Etter at sykdommen har gått i remisjon, kan man forsøke å trappe ned til minste vedlikeholdsdose. Ved heterozygote alleler har pasienten nedsatt aktivitet i sin TPMT. Disse pasientene doseres 1 mg/kg/dag. Pasienter med homozygote mutante alleler har ingen eller svært lav aktivitet i sin TPMT, hos disse bør man velge annen behandling (10). Ulempen med azathioprin er at det kan ta opptil 4-6 uker før effekten inntrer, maks effekt kan komme flere måneder etter oppstart. En kan forvente 37% klinisk bedring etter 12 uker (11). Ordinær behandlingstid er 1-2 år. Man kan oppleve langvarig remisjon etter endt behandlingsperiode. På slutten av behandligstiden bør pasienten gå over til lokale calcineurinhemmere som er med på å holde eksemet i remisjon.

De vanligste bivirkningene er kvalme og diare. De gastrointestinale plagene er mest uttalt de første ukene og avtar etter hvert. Øvrige bivirkninger er levertoksisitet, hypersensitivitetssyndrom, lymfomer, plateepitelcancer og opportunistiske infeksjoner. Isolerte cytopenier og benmargssuppresjon kan komme selv ved normal TPMT aktivitet (12).

 

Azathioprin (Imurel)

Dose:

  • ved normal TPMT aktivitet: 2 mg/kg/dag som kan økes med 0,5 mg/kg/dag hver 4.-6. uke til 3 mg/kg/dag
  • ved nedsatt TPMT aktivitet: 1 mg/kg/dag
  • ved ingen TPMT aktivitet: Unngå oppstart

Behandlingsvarighet: 1-2 år

Bivirkninger: kvalme, diare, levertoksisitet, hypersensitivitetssyndrom, lymfomer, plateepitelcancer, opportunistiske infeksjoner, isolerte cytopenier, benmargssuppresjon.

Oppfølgning:

  • Forundersøkelser: TPMT, Hb, leuk, trc, differensialtelling, ALAT, GT, ALP, albumin
  • Kontrollundersøkelser: Hb, leuk, trc, differensialtelling, ALAT, GT, ALP
  • Undersøkelsesintervall: etter 2, 4, 8 uker og deretter hver 2.-3. måned

 

Metotreksat

Metotreksat er en kompetetiv antagonist av enzymet dihydrofolat-reduktase. Det inhiberer DNA syntese og inhiberer dermed T-celle proliferasjon og migrasjon inn i vevet. Den inflammatoriske effekten kommer av økt adenosinproduksjon og ikke av selve metotreksat sin hemning av dihydrofolat-reduktase (1).

Metotreksat kan brukes som et alternativ til cyclosporin og azathioprin. Det finnes økende dokumentasjon på at metotreksat er en effektiv behandling mot atopisk eksem hos voksne (8,13). En randomisert kontrollert studie har vist lik klinisk bedring av metotreksat og azathioprin (14). Det er ingen publisert dokumentasjon på bruken av metotreksat ved atopisk eksem hos barn. Men mange internasjonale avdelinger har empirisk erfaring.

Oppstartsdosering er 10-25 mg en gang i uken, og 5 mg folsyre i uken. Ved manglende respons kan dosen trappes opp. Forventet effekt ses etter 4-12 uker, dessverre finnes ingen sammenliknbare effektmål i de ulike studier på klinisk bedring. Den lengste dokumenterte behandlingstiden er 2-3 år (15). Metotreksat bør tas på kvelden for å minimere bivirkninger som kvalme. Dersom pasienten går i remisjon utover noen måneder kan dosen trappes ned til minste vedlikeholdsdose. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon må doseres lavere enn normalt idet metotreksat skilles ut via nyrene. Det er kontraindisert hos pasienter med hepatitt, svært nedsatt leverfunksjon og hos gravide.

Folsyre motvirker bivirkninger av metotreksat, og 5 mg tas på 5-6 dager. Folsyre tas ikke den dagen metotreksat tas. Pasienter som har vansker med å administrere folsyre, kan bruke det daglig.

Bivirkninger er kvalme, oppkast, stomatitt, hepatotoksisitet, pancytopeni, akutt pneumonitt, lungefibrose, infeksjoner og lymfomer (16). På grunn av hepatotoksisiteten skal alkoholinntak være minimalt under behandlingen. Metotreksat er teratogent og nedsetter spermiogenesen. Kvinner og menn skal bruke prevensjon i 3 måneder etter avsluttet behandling (17).


Metotreksat

Dose: 10-25 mg en gang i uken

Behandlingsvarighet: 2-3 år

Bivirkninger: Kvalme, oppkast, stomatitt, hepatotoksisitet, pancytopeni, akutt pneumonitt, lungefibrose, infeksjoner, teratogenisitet, lymfomer.

Oppfølgning:

  • Forundersøkelser: Hb, leuk, trc, differensialtelling, MHC, MCHC, ALAT, GT, ALP, kreatinin, GFR, urea, albumin
  • Kontrollundersøkelser: Hb, leuk, trc, differensialtelling, MHC, MCHC, ALAT, GT, ALP, kreatinin.
  • Undersøkelsesintervall: etter 2, 4, 6 uker, deretter hver 1.-3. måned. Kreatinin hver 3. måned.

 

Mycofenolat mofetil (CellCept)

Mycofenolat mofetil er en hemmer av purin syntesen. Den hemmer aktiviteten til enzymet inosin-monofosfat-dehydrogenase som i neste rekke nedsetter guaninnukleotider som trengs for DNA syntesen til T- og B-lymfocytter (1).

Det finnes flere små retrospektive og prospektive studier hos voksne og en retrospektiv studie hos barn med atopisk dermatitt (8,18,19,20). Mycofenolat mofetil viser svært god effekt i de fleste studier, selv om effektmålene ikke er sammenliknbare i de ulike studiene. Dosering hos voksne er 2-3 g/d. Hos små barn (ca 2-8 år) gis 40-50 mg/kg/d, og hos eldre barn og tenåringer (ca 8-16 år) gis 30-40 mg/kg/d. Små barn har en raskere hepatisk medikamentmetabolisme og trenger derfor en høyere dose. Effekten inntrer i løpet av 4 uker hos de fleste, mens noen trenger opptil 12 ukers behandlingstid før effekt (20). Behandlingstiden er utprøvd til 3-4 år hos voksne og opptil 2 år hos barn. Bivirknings- og sikkerhetsprofilen har vært svært god sammenliknet med annen etablert systemisk behandling for atopisk dermatitt.

De vanligste bivirkninger er oppkast, kvalme, diare og magesmerter. Disse kan forhindres ved å dele opp dosen til 2 eller 3 ganger i løpet av dagen. Cytopenier og lett forhøyning av leverenzymer kan forekomme. Faren for carcinogenese er uviss på grunn av kort erfaring med medikamentet.

Mycofenolat mofetil er foreløpig ikke en etablert behandling for atopisk dermatitt fordi det mangler randomiserte studier (8). En randomisert kontrollert studie viste raskere innsettende effekt av cyklosporin, men sammenliknbar effekt av den aktive metabolitten mycofenolatsyre og cyklosporin i vedlikeholdsfasen av behandlingen (21).

Mycofenolat mofetil (CellCept)

Dose: Voksne: 2-3 g/d, eldre barn og tenåringer: 30-40 mg/kg/d, små barn: 40-50 mg/kg/d fordelt på 3 doser i døgnet

Behandlingsvarighet: Voksne: Opptil 3-4 år, barn: Opptil 2 år

Bivirkninger: Oppkast, kvalme, diare, magesmerter, cytopenier, lett forhøyning av leverenzymer.

Oppfølgning (19):

  • Forundersøkelser: Hb, leuk, trc, differensialtelling, ALAT, GT, ALP, kreatinin, GFR, urea, albumin
  • Kontrollundersøkelser: Hb, leuk, trc, differensialtelling, ALAT, GT, ALP, kreatinin, GFR, urea, albumin.
  • Undersøkelsesintervall: etter 2, 4, 8, 12 uker, deretter annenhver måned.

 

Alitretinoin (Toctino)

Alitretinoin er et vitamin A-syre-derivat og pan-agonist som binder seg til både retinoid-reseptorer og retinoid X-reseptorer. Virkningsmekanismen er ikke fullstendig klarlagt. Den påvirker celleproliferasjon, differensiering og apoptose. I tillegg har alitretinoin både immunmodulerende og antiinflammatorisk effekt. I motsetning til andre vitamin A-syre-derivater påvirker den ikke talgproduksjonen (22,23).

Indikasjonen for alitretinoin er kronisk alvorlig håndeksem som kan ha mange bakenforliggende årsaker som atopisk eksem, kontakteksem av irritativ eller allergisk type og psoriasis. Den beste dokumentasjonen skriver seg fra BACH-studien, en randomisert dobbelt-blind placebo-kontrollert studie med over tusen pasienter randomisert til henholdsvis alitretinoin 10 mg, 30 mg eller placebo i 24 uker. I armen med 30 mg alitretionin opplevde 47% av pasientene god respons (23). Det er foreløpig kun en klinisk observasjonell publikasjon på alitretinoin og dens effekt på atopisk eksem hvor den har virket lovende (24).

Startdosen er 30 mg en gang daglig og tas med måltid som firedobler opptaket og minsker variabiliteten. Man kan forvente effekt innen 3 måneder. Pasienter med full tilheling av eksemet i løpet av 12-24 uker kan seponere behandlingen. Pasienter med delvis effekt i de første 24 ukene kan øke dosen fra 10 til 30 mg eller fortsette med 30 mg i ytterlige 24 uker og forvente bedring (25).

På grunn av klasseeffekt gir alitretinoin som øvrige retinoider bivirkninger fra flere organsystemer, muskel-skjelettplager, tørrhet i slimhinner og fototoksisitet. Hodepine er den vanligste bivirkningen. Det bør brukes med forsiktighet hos pasienter med diabetes og anbefales ikke til mennesker som er avhenging av nattsynet som piloter og lastebilsjåfører. Det er kontraindisert ved graviditet, amming, alvorlig lever- eller nyresvikt. Som andre retinoider skal heller ikke alitretinoin kombineres med tetracycliner på grunn av fare for benign intrakraniell hypertensjon.

Alitretinoin er svært teratogent og lipofilt slik at det passerer over i morsmelken. Vi anbefaler de samme strenge retningslinjer for kvinner som ved andre retinoider 1(22,23,24).

  1. Prevensjonsplan:

    1. En og helst to ulike typer prevensjonsmidler, hvor av et er hormonell antikonsepsjon og den andre er barriere prevensjon, skal brukes 1 måned før, under og 1 måned etter avsluttet behandling.

    2. Graviditetstest i blod eller urin rett før oppstart av behandling.

    3. Månedlige graviditetstester

    4. Graviditetstest 5 uker etter avsluttet behandling.

    5. Resept på tabletter gis kun for 1 måned om gangen. Resepten er gyldig 7 dager etter utstedelsesdato.

    6. Kontroll at alle graviditetsprøver er tatt, dvs før, under og etter behandling.

Alitretinoin (Toctino)

Dose: 30 mg daglig, kan trappes ned til 10 mg

Behandlingsvarighet: Opptil 58 uker

Bivirkninger: Hodepine, humørsvingninger, muskel skjelett plager, fototoksisitet, teratogenisitet, svekket nattsyn, benign intrakraniell hypertensjon

Oppfølgning:

  • Forundersøkelser: Hb, leuk, trc, differensialtelling, ALAT, GT, ALP, kreatinin, GFR, urea, TSH, fT4, triglycerider, kolesterol, graviditetstest hos kvinner
  • Kontrollundersøkelser: Hb, leuk, trc, ALAT, triglycerider, kolesterol, graviditetstest hos kvinner.
  • Undersøkelsesintervall: Graviditetstest hos kvinner hver måned inntil 5 uker etter avsluttet behandling. Øvrige prøver etter 4 og 12 uker, deretter ved indikasjon og i forhold til risikoprofil.

 

Referanser:

  1. Shaw MG, Burkhart CN, Morrel DS. Systemic therapies for pediatric atopic dermatitis. A review for the Primary Care Physician. Pediatr Ann 2009; 38(7): 380-7
  2. Akhavan A, Rudikoff MD. Atopic dermatitis: Systemic Immunosuppressive Therapy. Semin Cutan Med Surg 2008; 27:151-155
  3. Ricci G, Dondi A, Patrizi A et al. Systemic Therapy of Atopic Dermatits in Children. Drugs 2009; 69(3):297-306
  4. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema –a systematic review and meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21:606-619
  5. Madan V, Griffiths CEM. Systemic ciclosporin and tacrolimus in dermatology. Dermatol Ther 2007; 20:239-250
  6. Griffiths CEM, Dubertret L, Ellis CN et al. Ciclosporin in psoriasis clinical practice: an international concensus statement. Br J Dermatol 2004; 150(67): 11-23
  7. Wise M, Callen JP. Azathioprine: a guide for the management of dermatology patients. Dermatol Ther 2007; 20(4): 206-215
  8. Meggitt SJ, Gray JC, Reynolds NJ. Azathioprine dosed by thiopurine methyltransferase activity for moderate-to-severe atopic eczema: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2006;367:839-46
  9. Darsow U, Wollenberg A, Simon D et al. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24(3): 217-328
  10. Lyakhovitsky A, Barzilai A, Heyman R et al. Low-dose methotrexate treatment for moderate-to-severe atopic dermatitis in adults. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24(1):43-9
  11. Goujon C, Berard F, Dahel K et al. Methotrexate for the treatment of adult atopic dermatitis. Eur J Dermatol 2006;16: 155-8
  12. Kalb RE, Strober B, Weinstein G et al. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Concensus Conference. J Am Acad Dermatol 2009; 60:824-837
  13. Ballester I, Silvestre JF, Perez-Crespo M et al. Severe adult Atopic dermatitis: Treatment with mycophenolate mofetil in 8 patients. Actas Dermosifiliogr. 2009; 100: 883-7
  14. Heller M, Shin HT, Orlow SJ et al. Mycophenolate mofetil for severe childhood atopic dermatitis: experience in 14 patients. Br J Dermatol 2007; 157(1):127-132
  15. Murray ML, Cohen JB. Mycophenolate mofetil therapy for moderate to severe atopic dermatitis. Clin Exp Derm 2006; 32: 23-27
  16. Garnock-Jones KP, Perry CM. Alitretinoin –in severe chronic hand eczema. Drugs 2009; 69(12): 1625-1634
  17. Bissonnette R, Diepgen TL, Elsner P et al. Redefining treatment options in chronic hand eczema (CHE). J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24: 1-20
  18. Grahovac M, Molin S, Prinz JC et al. Treatment of atopic eczema with oral alitretinoin. Br J Dermatol 2010; 162: 208-234